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La enfermedad de Marek
INTRODUCCIÓN
La Enfermedad de Marek es una enfermedad contagiosa y neoplásica de las aves causada por la infección con un alfa-herpesvirus oncogénico que afecta a las aves de producción.
La primera descripción de la enfermedad fue reportada en 1907 por el veterinario húngaro Jozsef Marek, con un caso de sintomatología paralítica en alas y patas de 4 aves, que describió como una “polineuritis” o “neuritis intersticial”. La transmisión experimental se logró en 1962, el herpesvirus causante se aisló e identificó en 1967 y en 1968, ya se controlaba mediante vacunas.
Aunque se comercializaron vacunas para controlar su propagación y se ha demostrado su eficacia, se ha descrito una disminución de esta eficacia debido a la evolución viral. Así, la Enfermedad de Marek continúa siendo un problema para la industria avícola en todo el mundo debido a la evolución continua de las cepas de virus de campo y la aparición de cepas cada vez más patógenas. Los virus de la Enfermedad de Marek emergentes son capaces de superar la inmunidad conferida por las vacunas y pueden ser muy inmunosupresores.
Para controlar el desarrollo de tumores, es necesario retrasar el desafío en las granjas mediante el uso de prácticas de bioseguridad adecuadas y la optimización de los protocolos y técnicas de vacunación.
Se han reportado pérdidas económicas de cerca de 1.000 millones de $ anuales. En general, la enfermedad se puede dividir en dos formas de presentación, neural y visceral, con una mortalidad del 10 al 25 % y superior al 70 %, respectivamente.
Imagen 1: Jozsef Marek (Fuente: https://historiadelaveterinaria.es/project/joszef-marek-1868-1952/)
Imagen 2: Primera publicación de la enfermedad de Marek en 1907.
Imagen 3: Evolución del virus de la Enfermedad de Marek.
ETIOLOGÍA
El virus de la Enfermedad de Marek es el serotipo 1 del virus (MDV-1), es un virus de ADN de la familia Herpesviridae, también reportado como Gallid herpesvirus 2 (GaHV-2). Pertenece al género Mardivirus, y la subfamilia Alphaherpesvirinae.
El género incluye tres especies (serotipos) designados como Gallid herpesvirus 2 (serotipo 1), Gallid herpesvirus 3 (serotipo 2) y Meleagrid herpesvirus 1 o herpesvirus de los pavos (HVT) (serotipo 3).
Los aislamientos del serotipo 1 son ubicuos en los pollos y los patotipos varían desde muy virulentos plus (vv+) (oncogénicos) hasta casi avirulentos.
Los aislamientos del serotipo 2 son comunes en pollos y no son oncogénicos.
Los aislamientos del serotipo 3 son ubicuos en los pavos y no son oncogénicos.
Los tres serotipos tienen una reactividad cruzada antigénica.
El gen Meq de este virus codifica la proteína clave en la transformación oncogénica de los linfocitos.
EPIDEMIOLOGÍA
Las aves infectadas eliminan el virus junto con las escamas del folículo de las plumas, siendo una fuente de infección para otras aves por vía respiratoria. Los portadores infectados pueden, o no, estar clínicamente enfermos, pudiendo diseminar el virus esporádicamente a lo largo de su vida. La enfermedad es muy contagiosa y las escamas pueden diseminarse a largas distancias. Aunque las excreciones y secreciones de los pollos infectados pueden contener virus, las escamas que contienen partículas de virus son el medio de transmisión más importante. No está reportada la transmisión del virus a través del huevo. La transmisión a través de la contaminación de la cáscara es poco probable debido a las condiciones ambientales adversas para el virus.
PATOGENIA
El virus de la Enfermedad de Marek ingresa al cuerpo de las aves a través de las células epiteliales de la piel y las mucosas, y luego infecta las células del sistema inmunológico. El virus se replica en estas células, causando la muerte celular y la liberación de grandes cantidades de virus en el medio ambiente. La replicación del virus también puede llevar a la transformación maligna de las células, lo que resulta en la formación de tumores. La Enfermedad de Marek puede manifestarse de varias formas, desde la forma nerviosa hasta la forma cutánea.
La infección por MDV-1 se puede dividir en tres fases: la fase citolítica, la fase latente y la fase de transformación de células T. En esta último, el virus se replica masivamente en las células T CD4+ e induce un cambio oncogénico para producir células T generadoras de tumores generalizadas. Es importante destacar que la tercera etapa es la que determina la supervivencia, ya que la gravedad de la enfermedad y la consiguiente mortalidad se deciden principalmente por la eficiencia en la producción de células de linfoma (potencial de transformación oncogénica por MDV-1) y su potencial de transmisión.
La patogenia temprana se caracteriza por una fase de infección en las células B seguida de una fase de latencia de infección en las células T CD4+ activadas, que podría durar hasta tres semanas antes de la reactivación y transformación de las células T. La destrucción de las células B y T durante la infección lítica conduce a la atrofia de la bolsa de Fabricio y del timo y, en consecuencia, a una inmunosupresión transitoria. La reactivación de la latencia se describe como una segunda ola de infección citolítica, inducción de linfomas de células T y una inmunosupresión permanente.
Imagen 4: Modelo del ciclo de vida infeccioso del virus de la Enfermedad de Marek (Boodhoo et al, 2016). La infección se produce a través de la inhalación de partículas virales encapsuladas en polvo o escamas de la piel en el tracto respiratorio. 1: La infección primaria ocurre cuando una partícula de virus penetra en la mucosa de los pulmones, sitio de entrada a las células epiteliales. La replicación viral local establece la infección e inicia la transcripción y traducción del gen viral, la interleucina-8 viral (vIL-8). Las respuestas inflamatorias en el tejido subyacente reclutan células del sistema inmunitario innato que dan como resultado la absorción de partículas de virus infecciosos por parte de los macrófagos. La infiltración de linfocitos a través de la acción de vIL-8 da como resultado la infección de células B. 2: La replicación viral en las células B inicia la semi producción viral lítica de infección y la progresión de la enfermedad. Las células B infectadas secretan vIL-8 que actúa como un factor quimiotáctico para las células T y obtiene acceso a ellas. Este linfotropismo específico (linfocitos B y linfocitos T) posibilita la viremia sistémica diseminada. La replicación viral provoca la apoptosis de los linfocitos B y T, siendo una característica distintiva de la inmunosupresión. El virus se integra específicamente en el genoma de las células T CD4+, lo que permite escapar de la detección inmunitaria e inicia la infección viral latente. a: Los linfocitos T CD4+ activados e infectados de forma latente temprana migran a los sitios cutáneos de replicación, el folículo de la pluma. 3: La infección del epitelio del folículo de la pluma permite una replicación viral completamente productiva. La replicación viral da como resultado la formación de sincitios. La infección del epitelio de las plumas conduce a la secreción de viriones maduros en las escamas y el polvo de la piel que actúan como la principal fuente de infección.
SINTOMATOLOGÍA
La Enfermedad de Marek se caracteriza por la aparición de una variedad de signos clínicos en las aves infectadas. Los signos clínicos comunes incluyen pérdida de peso, anorexia, depresión, parálisis de las extremidades, visión borrosa, ceguera y tumores.
Los tumores pueden ser observados en varios órganos, como el hígado, el bazo y los riñones. La enfermedad puede provocar mortalidad alta en las aves infectadas.
Las aves con tumores viscerales están deprimidas y, a menudo, caquécticas antes de morir. Las aves con infiltración linfoide de los nervios periféricos pueden presentar parálisis parcial asimétrica y/o dilatación del buche debido a la parálisis del nervio vago. La ceguera se asocia con infiltración linfoide del iris. Los signos clínicos no suelen aparecer antes de las 3 semanas de edad y alcanzan su punto máximo entre los 2 y los 7 meses.
En la presentación neural, los principales síntomas clínicos incluyen una parálisis total o parcial del cuello, las alas y las extremidades. Tales parálisis son inducidas principalmente por lesiones de los plexos vago, braquial y ciático que muestran agrandamiento y coloración amarillenta en la superficie. En los cortes histopatológicos suele observarse degeneración vacuolar en el parénquima nervioso e infiltración de células mononucleares, lo que indica edema e inflamación. A veces, en infecciones más graves, se pueden encontrar ojos grises o turbios y pequeños tumores en el ovario, el corazón, el hígado, los pulmones y otros tejidos y, por lo general, la iridociclitis y los linfomas se detectan mejor bajo observación microscópica.
En la presentación visceral, los tumores macroscópicos se pueden observar en las gónadas, el hígado, los riñones, los pulmones, el corazón, el bazo y el proventrículo en tamaños más grandes y en mayor número. Estos nódulos suelen estar infiltrados con células linfoides cancerosas.
Imagen 5. Parálisis de extremidades (Jesús V. Diaz)
Imagen 6. Proventriculitis (Jesús V. Diaz)
Imagen 7. Infiltrado neoplásico linfoide en el hígado, bazo y riñón (Jesús V. Diaz)
Imagen 8. Infiltrado neoplásico linfoide en el corazón (Jesús V. Diaz)
Imagen 8. Infiltrado neoplásico linfoide en el hígado (Juan Carlos Abad)
Imagen 9. Infiltrado neoplásico linfoide en el intestino (Juan Carlos Abad)
DIAGNÓSTICO
Se puede hacer un diagnóstico teniendo en cuenta la historia, las edades de las aves afectadas y la ubicación de las lesiones neoplásicas. En el diagnóstico diferencial se incluirá la Leucosis linfoide y la Reticuloendoteliosis.
La Enfermedad de Marek a menudo ocurre en aves de 2 a 5 meses de edad (inmaduros sexualmente), pero también puede ocurrir después del inicio de la producción de huevos. Los brotes después del inicio de la producción de huevos en lotes vacunados se denominan "Marek tardío" y a menudo se asocian con patotipos vv+ más nuevos y altamente virulentos.
La naturaleza ubicua del virus hace que la virología y la serología tengan poco valor en el diagnóstico.
Se reconocen al menos cuatro patrones diferentes de lesión: agrandamiento macroscópico y/o coloración amarillenta y pérdida de las estrías cruzadas de los nervios periféricos; decoloración del iris; agrandamiento de los folículos de las plumas con enrojecimiento (leucosis cutánea); y tumores viscerales que involucran el hígado, el corazón, el bazo, las gónadas, los riñones, el proventrículo y otros órganos y tejidos. Los tumores viscerales son las lesiones más frecuentes, pero son comunes las combinaciones de patrones de lesiones.
Microscópicamente, los linfomas se caracterizan por una mezcla de linfocitos pleomórficos. La histopatología constituye una herramienta muy útil para el diagnóstico.
Figura 1. Ojo. Linfoma. Gallina. El iris (*) y el cuerpo ciliar están infiltrados por células mononucleares (linfocitos). La afección del iris ocasiona la forma irregular de las pupilas y la coloración grisácea debido al acúmulo de linfocitos y pérdida de pigmentación. Cuando hay afección ocular en la Enfermedad de Marek, el iris es la zona de lesión típica, pero, en estadios avanzados, el linfoma puede invadir otras zonas del ojo. H-E. Anatomía Patológica, Universidad CEU Cardenal Herrera.
Figura 2. Hígado. Linfoma. Gallina. Multifocalmente, se observan nódulos de tamaño y forma irregular (*) de células linfoides que infiltran y reemplazan el tejido hepático. Algunos nódulos aparecen alrededor de venas en los espacios porta. El detalle muestra el pleomorfismo de los linfoblastos en la Enfermedad de Marek. H-E. Anatomía Patológica, Universidad CEU Cardenal Herrera.
Figura 3. Hígado. Linfoma. Gallina. Detalle del marcaje positivo en el citoplasma de los linfoblastos que están infiltrando alrededor de una vena. El infiltrado linfoide mayoritario en la Enfermedad de Marek es de linfocitos T. Inmunohistoquímica con CD3 (marcaje específico de linfocitos T). Anatomía Patológica, Universidad CEU Cardenal Herrera.
Figura 4. Sistema nervioso central. Cerebelo y tronco del encéfalo. Gallina. Multifocalmente, se observan zonas más basófilas que se corresponden con manguitos perivasculares. El detalle muestra el área recuadrada. Se observan linfocitos heterogéneos que ocupan el espacio perivascular. Este tipo de hallazgo es típico de infecciones virales como la Enfermedad de Marek. H-E. Anatomía Patológica, Universidad CEU Cardenal Herrera.
Figura 5. Sistema nervioso periférico. Nervio ciático. Gallina. Infiltrado linfocítico que altera el tejido nervioso (imagen inferior) en comparación con un nervio ciático normal (imagen superior). Anatomía Patológica, Universidad CEU Cardenal Herrera.
TRATAMIENTO
Actualmente no existe un tratamiento curativo para la Enfermedad de Marek.
PREVENCIÓN
Se pueden usar vacunas vivas atenuadas y recombinantes, con posologías que normalmente incluyen la inyección subcutánea/in-ovo a día de vida.
En general, las vacunas pueden prevenir la neuropatía, la enfermedad oncogénica y la inmunosupresión, pero no pueden prevenir la transmisión o infección del virus, no son vacunas esterilizantes.
En España, se cuenta con varias vacunas autorizadas para prevenir la enfermedad, destacando el uso de las cepas CVI988 (rispens), FC126 y RN1250.
Las vacunas más comunes consisten en herpesvirus de pavo (HVT), un virus de serotipo 3 como preparación asociada a células (fibroblastos), o una vacuna bivalente que consiste en herpesvirus de pavo y un virus de serotipo 2 (SB-1 o 301 B). También se utilizan vacunas atenuadas del serotipo 1 (CVI988, RM1 y 648A80). Se debe tener cuidado al manipular las vacunas asociadas a células, ya que son muy susceptibles a las condiciones ambientales adversas. Desde 2020, se dispone en Europa de una vacuna viva quimérica con la cepa RN1250, que confiere protección desde los 5 días tras su aplicación.
Aunque las vacunas han tenido bastante éxito en el control durante más de cuatro décadas, el mecanismo molecular subyacente de la inmunidad mediada por la vacuna no se conoce bien. Las vacunas inducen una respuesta inmune innata robusta, pero a diferencia de la mayoría de las otras vacunas, la inducción de una respuesta inmune adaptativa es mínima. Se especula que poco después de la vacunación, las células NK activadas inducen la producción de IFN-γ y la destrucción de las células B infectadas con MDV-1. A su vez, IFN-γ inhibe la replicación de MDV-1 y activa los macrófagos que conducen a la producción de NO. El NO tiene un efecto inhibitorio directo sobre la replicación viral y la infección.
Referencias
Avian Disease Manual: Seventh Edition, 2013. American Association of Avian Pathologists. https://aaap.memberclicks.net/avian-disease-manual-old-edition
Boodhoo, N., Gurung, A., Sharif, S. et al. Marek’s disease in chickens: a review with focus on immunology. Vet Res 47, 119 (2016).https://doi.org/10.1186/s13567-016-0404-3
https://cimavet.aemps.es/cimavet/publico/lista.html
Mohammad Heidari, Huanmin Zhang, Cari Hearn, Lakshmi Sunkara. B cells do not play a role in vaccine-mediated immunity against Marek’s disease, Vaccine: X, Volume 10, 2022,100128 https://doi.org/10.1016/j.jvacx.2021.100128
Song B, Zeb J, Hussain S, Aziz MU, Circella E, Casalino G, Camarda A, Yang G, Buchon N, Sparagano O. A Review on the Marek's Disease Outbreak and Its Virulence-Related meq Genovariation in Asia between 2011 and 2021. Animals (Basel). 2022 Feb 22;12(5):540. https://doi.org/10.3390/ani12050540
WOAH, 2018 https://www.woah.org/fileadmin/Home/fr/Health_standards/tahm/3.03.13_MAREK_DIS.pdf